硬皮病

硬皮病

硬皮病(scleroderma)，是以局限性或彌漫性皮膚及內臟器官結締組織纖維化、硬化及萎縮為特點的結締組織病，其主要特點為皮膚，滑膜、骨骼肌、血管和食道出現(xiàn)纖維化或硬化，有些內臟器官，如肺、心臟，腎臟和大小動脈也可有類似的病變。
有些病人只發(fā)生皮膚硬化，稱為局限性硬皮病;而有些病人還同時發(fā)生心、肺、胃腸和腎等內臟纖維化和硬化，這種情況被稱為系統(tǒng)性硬皮病。

癥狀

患者的皮膚出現(xiàn)變硬、變厚和萎縮的改變，依據(jù)其皮膚病變的程度及病變累及的部位，可分為局限性和系統(tǒng)性兩型。
局限性硬皮病主要表現(xiàn)為皮膚硬化;系統(tǒng)性硬皮病，又稱為系統(tǒng)性硬化癥，可累及皮膚、滑膜及內臟，特別是胃腸道、肺、腎、心、血管、骨骼肌系統(tǒng)等，引起相應臟器的功能不全。
1.皮膚表現(xiàn) 早期手，指腫脹，也可累及前臂，足，下肢和面部，但下肢受累較少，腫脹期可持續(xù)幾星期，幾個月，甚至更長時間，水腫 為可凹性或不可凹性，可伴有紅斑，皮膚病變由肢體遠端起始向近端進展，皮膚逐漸變硬，增厚，最后緊貼于皮下組織(硬化期)。
皮膚病變可分為水腫，硬化和萎縮3期。
(1)水腫期(edematous phase)：
表現(xiàn)為皮膚變厚，繃緊，皺紋消失，呈非凹陷性或可凹陷性水腫，顏色蒼白或淡黃，皮溫偏低，出汗減少 ，皮表可出現(xiàn)小的皸裂，指尖脂肪墊消失，在局限型皮膚病變患者早期水腫出現(xiàn)在手指，手背和面部，以后向上肢，頸，肩等處蔓延，彌漫型者則往往由軀干部先發(fā)病，然后向周圍擴展，此期可持續(xù)數(shù)月。
(2)硬化期(indurative phase)：
皮膚增厚變硬，發(fā)生纖維化，手指，手背發(fā)亮繃緊，早期皮膚可發(fā)紅，表面有蠟樣光澤，不出汗，毛發(fā)稀少 ，皮膚不易捏起，面部皮膚受累 時可出現(xiàn)面部繃緊，表情固定，唇變薄，口周出現(xiàn)放射性溝紋，張口困難 ，鼻端變尖，手指漸變細，末節(jié)手指變尖變短，可出現(xiàn)潰瘍 ，可產(chǎn)生手指屈伸受限，胸部緊束感，患處皮膚可發(fā)生色素沉著和色素減退，毛發(fā)稀少，皮膚改變可局限于手指，足趾，手，足和面部，可向前臂擴展，亦可從胸背部開始，向周圍擴展，累及上臂，肩，腹和腿，通常在發(fā)病3年內皮損范圍和嚴重程度達高峰。
(3)萎縮期(atrophic phase)：
皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，有時皮下組織及肌肉亦可發(fā)生萎縮及硬化，皮紋消失，毛發(fā)脫落 ，皮膚光滑而細薄，緊貼于骨骼，指端及關節(jié)處易發(fā)生頑固性潰瘍，亦可出現(xiàn)毛細血管擴張，以及皮下組織鈣化。
以上為硬皮病的典型皮膚損害及過程，除Sine硬皮病無皮膚表現(xiàn)外，其他各型均可出現(xiàn)，這三期之間并沒有明顯界限，而是漸進的皮膚病變過程。
皮膚受累的測量方法：
對受累皮膚的范圍和程度進行定期檢測，將有助于確定疾病的分期和判斷皮膚病變的進程，改良的Rodnan皮膚厚度積分法是一種簡化半定量皮膚評分法，具體方法是：
檢查者分別捏起以下17個部位的皮膚：
面部，前胸，腹部，左，右上臂，左，右前臂，左，右手，左，右手指，左，右大腿，左，右小腿，左，右足，對每一個部位按評分標準進行評分：
皮膚厚度正常為0分;皮膚輕度增厚為1分;皮膚明顯增厚為2分;皮膚極度增厚為3分，然后再將這17個部位的積分累加，此法比較準確可靠，可用于臨床估測病情及進行觀察研究。
2.雷諾現(xiàn)象(1)硬皮病的血管病變：
幾乎所有硬皮病患者均有雷諾現(xiàn)象，提示血管病變是硬皮病發(fā)病的基礎，當病人遇冷或情緒激動時，會出現(xiàn)手足指(趾)皮膚毛細血管前動脈和動靜脈分流的關閉引起皮膚蒼白 ，繼而發(fā)紺 的變化，刺激結束(轉暖)后，血管痙攣解除，皮膚轉為潮紅，伴麻木，燒灼，刺痛感，通常需10～15min，指(趾)變?yōu)檎ｎ伾虺拾郀睢?br />(2)原發(fā)性雷諾現(xiàn)象(primary Raynauds phenomenon)：
雷諾現(xiàn)象分為兩類：
原發(fā)性(特發(fā)性)雷諾現(xiàn)象，也叫雷諾病(Raynauds disease)和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象(secondary Raynauds phenomenon)，前者病因不明，后者則繼發(fā)于某些疾病或已知原因的血管痙攣。
對普通人群的調查顯示4%～15%的人有雷諾現(xiàn)象的表現(xiàn)，他們中多數(shù)人無血管結構的改變或組織缺血性損害(原發(fā)性雷諾現(xiàn)象)，有雷諾現(xiàn)象的病人50%為原發(fā)性，典型的原發(fā)性雷諾現(xiàn)象開始于青少年，20～40歲多見，女性多于男性，原發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者在其他方面基本正常，癥狀出現(xiàn)在指(趾)，呈對稱分布。
對醫(yī)生而言，重要的問題是要確定雷諾現(xiàn)象是原發(fā)的還是硬皮病的首發(fā)癥狀，如有雷諾現(xiàn)象者不具有指凹陷，潰瘍，壞疽，甲皺毛細血管和血沉正常，抗核抗體陰性，則很少可能為硬皮病，如甲皺毛細血管袢增大和(或)減少和消失，提示患者有結締組織病如硬皮病。
(3)雷諾現(xiàn)象與硬皮?。?br />硬皮病病人90%有明顯雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象的出現(xiàn)是血管痙攣和指動脈結構異常的表現(xiàn)，與正常人比，硬皮病病人有營養(yǎng)不良 ，以及在低溫環(huán)境下經(jīng)溫度調節(jié)流向皮膚血流的反應過度，同樣在環(huán)境轉暖時，解除血管收縮，恢復局部血流的反應亦延遲。
3.肌肉，關節(jié)及骨病變(1)肌肉病變：
硬皮病患者常表現(xiàn)明顯的肌痛 ，肌無力 ，這可以是硬皮病最早出現(xiàn)的非特異性癥狀，晚期還可出現(xiàn)肌肉萎縮 ，一方面是由于皮膚增厚變硬限制關節(jié)的運動功能，造成肌肉失用性萎縮，彌漫型硬皮病這種情況可發(fā)生于任何關節(jié)，但手指，腕，肘關節(jié)較多見，另一方面也與從肌腱向肌肉蔓延的纖維化有關，還有的是繼發(fā)于藥物治療，如皮質類固醇和青霉胺的使用，當硬皮病與多發(fā)性肌炎或皮肌炎重疊時病人可有明顯近端肌無力，血清肌酸磷酸激酶(CPK)持續(xù)增高，肌電圖顯示多相電位增加，波幅和時限降低，無插入性應激性和纖維顫動，肌肉組織活檢呈炎性改變，炎細胞浸潤，肌纖維變性，萎縮或纖維化。
(2)關節(jié)炎：
關節(jié)炎多發(fā)生在手指，腕，膝，踝等四肢關節(jié)，關節(jié)痛亦可以是硬皮病早期出現(xiàn)的非特異性癥狀，病人常有較明顯的關節(jié)疼痛 和晨僵 ，疼痛可從關節(jié)沿肌腱涉及上臂及小腿部肌肉，腕，踝，肘，膝關節(jié)活動時疼痛加重，并可出現(xiàn)較粗糙的摩擦音，這是因腱鞘和鄰近組織的纖維化及炎癥所致，這種摩擦音多見于彌漫型硬皮病，提示預后不佳，約29%的病人可出現(xiàn)侵蝕性關節(jié)病變。
(3)骨病變：
X線骨骼檢查可發(fā)現(xiàn)骨質疏松 ，骨硬化 ，骨破壞，骨萎縮，肢端，指叢骨吸收造成指骨變細變短，軟組織鈣化，關節(jié)間隙變窄，骨侵蝕及關節(jié)強直 較少見。
4.消化系統(tǒng)病變 80%～90%的硬皮病患者可出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累，也可是硬皮病的首發(fā)癥狀。
(1)口咽部：
開口受限，口腔黏膜干燥 ，硬化，舌乳頭消失，舌肌萎縮 ，舌不能伸出口外，牙周疾患導致患者咀嚼困難，牙齒脫落及營養(yǎng)不良，一般上咽部功能不受影響，除非紋狀的咽肌受累，出現(xiàn)肌炎或神經(jīng)肌肉病變，此時，食物經(jīng)口進入食道將有咽下困難，患者吞咽液體食物時出現(xiàn)嗆咳 ，經(jīng)鼻反流，頭，肩前屈均可提示原發(fā)性肌病或神經(jīng)疾患。
(2)食管：
80%～90%患者有食管功能異常，常見癥狀是吞咽困難 ，食物反流及營養(yǎng)不良，吞咽困難常表現(xiàn)為患者吞咽固體食物后感覺食物在食管某一部位有粘住感，飲水后方可緩解，病人食管蠕動減弱可出現(xiàn)飽脹感 以及食物急性嵌塞。
由于病人遠端食管的原發(fā)性及繼發(fā)性蠕動減弱或消失，食管下段括約肌壓力下降，出現(xiàn)反流性食管炎，病人可有胸骨后燒灼痛，惡心 ，進餐后或平臥時反流癥狀加重，在局限型及彌漫型皮膚病變性硬皮病均可出現(xiàn)食管反流及食管炎。
由于固體食物在胃內滯留而延遲排空加重了食管反流并導致飽脹，惡心，嘔吐，為避免出現(xiàn)這些癥狀患者經(jīng)常減少進食，導致體重下降，營養(yǎng)不良。
食管疾患的并發(fā)癥包括：
食物誤吸入肺引起吸入性肺炎，不明原因的咳嗽 ，聲嘶，不典型胸痛 ，局部念珠菌感染 等。
只有當患者有食管蠕動減弱，胃酸排空延遲時，才會出現(xiàn)食管炎，此時可行鋇餐檢查，內鏡檢查，食管測壓檢查以助確定病變的性質和程度，鋇餐檢查可見食管蠕動減弱或消失，食管擴張 ，下1/3可見狹窄，內鏡檢查顯示黏膜有不同程度糜爛和變薄，組織病理檢查顯示食管平滑肌萎縮，由纖維組織所代替，黏膜下層和黏膜固有層纖維化，食管測壓檢查可顯示食管收縮力減弱。
一般有食管病變者常伴有明顯的雷諾現(xiàn)象。
(3)胃：
較少受累，但患者易有飽脹感，胃竇部血管擴張可以是硬皮病患者胃腸道出血 的原因之一。
(4)小腸：
由于腸壁纖維化和平滑肌萎縮，導致小腸蠕動異常，通常表現(xiàn)為反復發(fā)作的輕度腹痛 ，腹瀉 ，體重減輕 和營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良和腹瀉是由于腸內容物滯留，細菌過度繁殖而引起的吸收障礙所致，嚴重時患者可出現(xiàn)慢性假性梗阻，表現(xiàn)為腹痛，腹脹 和嘔吐。
在進展性腸病變的患者偶見腸囊性積氣 ，此時腸內氣體可脹入腸壁，偶可脹入腹腔,表現(xiàn)很像腸管破裂。
(5)結腸：
結腸各段均可受累，硬皮病患者結腸張力下降，少有腹瀉，常見便秘 ，下腹脹及便嵌塞，由于硬皮病患者腸壁肌萎縮，其特有的無癥狀性廣口憩室常發(fā)生在橫結腸和降結腸部位，若肛門括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂 和大便失禁。
(6)肝臟：
肝臟病變并不常見，但原發(fā)性膽汁性肝硬化 的出現(xiàn)往往都與CREST綜合征有關。
總之，引起硬皮病消化系統(tǒng)病變的主要原因是神經(jīng)支配的改變，平滑肌的萎縮和黏膜下層的纖維化，硬皮病腸道的最早損害是神經(jīng)支配的缺陷，這種缺陷類似于繼發(fā)于微血管病的神經(jīng)組織缺血性損害，晚期胃腸道平滑肌萎縮和黏膜下層及肌層的纖維化成為主要的病理變化，這種神經(jīng)缺陷和纖維化共同導致消化道不可逆性功能障礙。
5.肺病變 硬皮病患者肺受累 很常見，與心臟受累常相伴出現(xiàn)，是患者的主要死因，最早的癥狀是活動后氣短 ;后期表現(xiàn)為無痰性干咳 ，胸痛通常不是由硬皮病性肺病變所引起，而是與骨骼肌肉痛，反流性食管炎，胸膜炎或心包炎 有關，硬皮病患者同時存在肺間質纖維化 和肺動脈血管病變，但以一種病理改變?yōu)橹鳎伍g質纖維化在抗Sc1-70抗體陽性的彌漫型硬皮病患者表現(xiàn)比較明顯，且較嚴重，而肺血管病變及肺動脈高壓是CREST綜合征患者的主要肺部表現(xiàn)，硬皮病患者病程中亦可出現(xiàn)繼發(fā)于食管病變而導致的吸入性肺炎，由呼吸肌無力而導致的呼吸衰竭 ，肺出血，胸膜反應，氣胸 ，肺動脈高壓所致右心衰竭 等。
用特異和敏感的方法檢測約80%的患者有肺功能異常，絕大部分肺病變并沒有明顯的臨床癥狀，直到肺纖維化 加重，出現(xiàn)肺動脈高壓時才表現(xiàn)出癥狀，此時肺功能檢測顯示限制性通氣障礙，可有肺容積減小[如，用力肺活量(FVC)減少]或一氧化碳彌散量下降，后者可反映氣體交換功能受損，由肺間質纖維化或肺血管病變引起,如果其下降低于預定值的40%，或有一氧化碳彌散量快速下降和(或)肺容量快速下降則提示預后不良。
由嗜中性肺泡炎所致的肺間質纖維化可經(jīng)CT和(或)支氣管肺泡灌洗法來檢測，X線胸片檢查相對不敏感，但如有異常可顯示：
雙側肺間質紋理增強，肺實質下葉有網(wǎng)狀一結節(jié) 狀改變，當存在活動性肺泡炎，經(jīng)高分辨CT檢查，可有“毛玻璃”樣改變，支氣管肺泡灌洗液檢查顯示細胞增多，患者可表現(xiàn)為明顯的呼吸困難 和一氧化碳彌散量降低肺動脈血管病變出現(xiàn)肺動脈高壓是硬皮病控制中最棘手的問題，在出現(xiàn)嚴重的不可逆的肺動脈高壓前，臨床常很難發(fā)現(xiàn)，利用二維超聲心動圖進行非創(chuàng)性檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓的存在。
6.心臟病變 可表現(xiàn)為心肌炎，心包炎或心內膜炎，各種心臟病的明顯臨床征象均提示預后不良。
硬皮病心臟受累的主要癥狀包括活動后氣短，心悸 ，胸部不適以及心包炎，充血 性心力衰竭 ，肺動脈高壓和心律失常 所引起的相應臨床表現(xiàn)，心臟表現(xiàn)的出現(xiàn)與抗Scl-70抗體或抗RNA多聚酶抗體的存在有關。
硬皮病病人可因肺部損害導致肺源性心臟病，引起右心衰竭，無肺纖維化表現(xiàn)的單純性肺動脈高壓癥不多見，幾乎僅見于CREST綜合征。
用各種檢查方法可以估測心臟情況，但需要注意很多心臟癥狀是由硬皮病的肺部病變所引起，因此需注意心室舒張功能及肺動脈高壓是否存在，活動后呼吸困難多繼發(fā)于硬皮病的肺損害，心悸，胸痛或暈厥 可由心律失?；蛐陌膊∷?，超聲心動圖或心電監(jiān)護對診斷很有幫助，有心絞痛 者可行血管造影檢查以確定有否冠狀動脈硬化，心電圖檢查可顯示心臟傳導異常及心律失常，若結合24h心電監(jiān)護檢查則更有價值，最常見的心律失常是室性期前收縮(期前收縮)，房性期前收縮(期前收縮)，室上性心動過速 ，房室或室內傳導異常并不多見，彌漫型硬皮病晚期可出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降，在病人運動后用放射性核素掃描檢查，40%～50%的病人可有異常，15%的病人休息時亦表現(xiàn)異常，超聲心動檢查發(fā)現(xiàn)病人左，右心室功能均有異常，特別是左心室舒張功能異常比較常見，原因不明的運動后氣短可能就是舒張功能異常的早期表現(xiàn)。
尸檢發(fā)現(xiàn)，30%～70%的硬皮病病人有纖維蛋白或纖維粘連性心包炎，30%～40%的病人有小量或大量心包積液 。
7.腎臟病變 75%的病人可出現(xiàn)腎臟受累 ，臨床主要表現(xiàn)為高血壓 ，蛋白尿 和氮質血癥 ，硬皮病病人最嚴重的腎臟受損表現(xiàn)是迅速出現(xiàn)的高血壓和(或)快速進展的腎功能衰竭 ，即硬皮病腎臟危象 (scleroderma renal crisis，SRC)。
(1)高血壓：
在硬皮病病程中有25%的病人出現(xiàn)高血壓，這是腎臟受累的表現(xiàn)之一，高血壓常以舒張壓升高為主，高血壓的出現(xiàn)常提示預后不良。
(2)蛋白尿：
病人常有間歇性蛋白尿和(或)顯微鏡下血尿 ，少數(shù)病人表現(xiàn)為大量蛋白尿或腎病綜合征 ，有時蛋白尿和高血壓及氮質血癥可合并出現(xiàn)，這類病人預后差。
(3)氮質血癥：
1/4以上病人可出現(xiàn)血尿素氮增高，肌酐清除率下降，出現(xiàn)急性腎功能衰竭時，血尿素氮的升高可比血肌酐升高更為明顯，提示腎血流量不足，如同時伴有惡性高血壓，病人可表現(xiàn)為少尿 性腎衰，硬皮病病人腎功能衰竭并非完全不可逆，經(jīng)透析及適當?shù)乃幬镏委熀螅糠植∪四I功能可以恢復，導致腎功能衰竭的常見誘因為心衰，感染，脫水 ，手術等應激情況，出現(xiàn)腎功能衰竭的病人預后較差。
(4)硬皮病腎臟危象：
10%的硬皮病病人可出現(xiàn)腎臟危象，其中80%的腎臟危象出現(xiàn)在發(fā)病的頭4年內，一般發(fā)生在冬季，有腎臟危象的病人可有突發(fā)的典型的惡性高血壓，表現(xiàn)為頭痛 ，視力下降，抽搐 ，癲癇發(fā)作，意識模糊 甚至昏迷 等神經(jīng)系統(tǒng)改變，以及充血性心力衰竭和快速進行性腎功能衰竭，病人常以舒張壓增高為主，可出現(xiàn)高血壓腦病，伴有視盤水腫，眼底出血和滲出 ，血漿腎素活性增高，病人亦可出現(xiàn)微血管病性溶血性貧血 和血小板減少 ，此種情況多見于血壓正常的腎臟危象病人，出現(xiàn)腎臟危象者常在幾周內迅速演變?yōu)樯倌蛐阅I衰，據(jù)報道其發(fā)生率為10%～40%，其中大部分病人從出現(xiàn)惡性高血壓到死亡僅不到3個月時間，而局限型硬皮病伴抗著絲點抗體陽性者多不發(fā)生腎臟危象。
硬皮病病人出現(xiàn)腎臟危象的危險因素包括：
彌漫性皮膚病變，新出現(xiàn)的不明原因的貧血，存在抗RNA多聚酶Ⅲ抗體，有人提出大劑量糖皮質激素的使用及小劑量環(huán)孢霉素A的應用可促進腎臟危象的出現(xiàn)，而非惡性高血壓，尿檢查異常，血漿腎素水平增高，抗著絲點抗體及抗拓撲異構酶抗體陽性并非硬皮病腎臟危象的預測指標。
8.其他臨床表現(xiàn)(1)抑郁 ：
50%的硬皮病病人有抑郁表現(xiàn)，其表現(xiàn)的程度與病人的性格特點及所受到的關心照顧情況有關，而與病情無關。
(2)性功能減退：
在硬皮病病人比較常見，特別是在男性病人通常繼發(fā)于神經(jīng)血管病變。
(3)眼干 ，口干 ：
這是硬皮病病人常有的表現(xiàn)，小唾液腺活檢顯示有纖維化改變，而不伴有舍格倫綜合征所特有的淋巴細胞浸潤，在絕大多數(shù)病人也沒有檢出抗SSA (Ro) 抗體及抗SSB(La)抗體，說明硬皮病病人的黏膜干燥在發(fā)生機制上與舍格倫綜合征不同。
(4)神經(jīng)系統(tǒng)病變：
硬皮病無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，但可累及周圍神經(jīng)，如出現(xiàn)三叉神經(jīng)病，腕管綜合征 等，神經(jīng)功能異常往往繼發(fā)于微血管病變，如雷諾現(xiàn)象就與增加了腎上腺素能神經(jīng)反應性有關，胃腸道表現(xiàn)亦與膽堿能神經(jīng)功能受損有關，表明硬皮病病人有自主神經(jīng)功能失調。
(5)甲狀腺功能低下 ：
25%的病人有甲狀腺功能減退，這與甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎有關，病人血清中可有抗甲狀腺抗體，病理表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤。
(6)妊娠：
硬皮病病人常有月經(jīng)不正常，因此受孕率低于正常，出現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn) ，早產(chǎn)及低體重兒的比率均高于正常人群，但這并不意味著硬皮病病人在病程中不能妊娠，通常妊娠不會加重系統(tǒng)性硬化病的病情，但妊娠可加重反流性食管炎和心臟癥狀。
9.硬皮病和惡性腫瘤 硬皮病病人發(fā)生惡性腫瘤是同年齡組普通人群的2.1倍，老年病人及抗拓撲異構酶抗體陽性的病人癌癥發(fā)生率增高，病人可在有肺纖維化病變的基礎上并發(fā)肺癌，亦有并發(fā)乳腺癌的報道。
10.CREST綜合征 這是系統(tǒng)性硬化病的一種特殊癥狀亞型，主要表現(xiàn)為皮下鈣質沉積，雷諾現(xiàn)象，食管蠕動異常，指(趾)硬化和皮膚毛細血管擴張，皮下鈣質沉積可見于40%的病人，比較有特征性的沉積位置是雙手，特別是手指，還有骨性突起部位，如肘的鷹嘴區(qū)，以及關節(jié)周圍組織，如腱鞘和滑囊等，實際上任何部位均可出現(xiàn)，沉積的鈣形成不規(guī)則形，無壓痛的硬塊，直徑從幾毫米到幾厘米不等，上覆的皮膚可正常，可發(fā)炎 或形成潰瘍，自破潰處的皮膚排出似白堊樣物，破潰的皮膚容易感染，本綜合征病人均有明顯的雷諾現(xiàn)象，出現(xiàn)率達100%，病人食管蠕動功能減弱 ，可出現(xiàn)與系統(tǒng)性硬化病食管受累相同的臨床癥狀，指(趾)硬化，從遠端開始逐漸向近端擴展，局部皮膚增厚，形成臘腸樣改變，有時伴有指(趾)遠端骨質吸收，皮膚毛細血管擴張可出現(xiàn)于手部，甲周，顏面，頸，胸，背部，本征進展緩慢，內臟受累較輕，預后較好，但此類患者可出現(xiàn)肺間質病變及肺動脈高壓，亦可并發(fā)原發(fā)性膽汁性肝硬化。

病因

遺傳因素 （25%）：
根據(jù)部分患者有明顯家族史，在重癥患者中HLA-B8發(fā)生率增加及患者親屬中有染色體異常 ，認為遺傳類型的特征可能在X染色體的顯性等位基因上。
感染因素 （20%）：
不少患者發(fā)病前常有急性感染，包括咽峽炎，扁桃體炎，肺炎 ，猩紅熱 ，麻疹 ，鼻竇炎 等，在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。
結締組織代謝異常（10%）：
患者顯示廣泛的結締組織病變，皮膚中膠原含量明顯增多，在病毒活期皮膚損害內存在較多的可溶性膠原和不穩(wěn)定的分子間側鏈，對患者的成纖維細胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高。
血管異常（15%）：
患者多有雷諾現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內臟血管;組織病理顯示皮損及內臟多可有小血管(動脈)攣縮及內膜增生，故有人認為本病是一種原發(fā)性血管病，但由于血管病變并非在所有患者中都能見到，故也有認為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。
免疫異常（20%）：
這是近年來最為重視的一種看法，在患者體內可測出多種自身抗體(如抗核抗體，抗DNA抗體，抗ssRNA抗體，抗硬皮病皮膚提取液的抗體等);患者體內B細胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強，在系統(tǒng)型患者循環(huán)免疫復合物測定陽性率高達50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥;部分病例常與紅斑 狼瘡，皮肌炎 ，類風濕性關節(jié)炎 ，干燥綜合征 或橋本氏甲狀腺炎并發(fā)，目前多數(shù)認為本病可能是在一定遺傳背景基礎上再加持久的慢性感染而導致的一種自身免疫性疾病。
1.發(fā)病機制 (1)血管損傷 學說：
雷諾現(xiàn)象常為SSc的早期表現(xiàn)，這就說明早期病變是明顯的血管損傷，不僅發(fā)生在指(趾)末端，也可發(fā)生于內臟器官，最近有人認為SSc是血管內皮細胞反復損害的結果，內皮細胞損害引起毛細血管通透性改變，小動脈壁損傷導致血小板聚集和內皮細胞增生，內皮細胞損害多樣性，有腫脹 ，增生，繼之血栓形成 造成管腔變窄，組織缺血，這些血管病變見于皮膚，骨骼肌，消化道，肺，心，腎及腦等多系統(tǒng)血管，本病早期雖有顯著的血管病變，但在血管壁很少找到免疫球蛋白，補體和免疫復合物，所以也說明內皮損傷是本病發(fā)生的基礎。
(2)免疫學說：
本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ，皮肌炎，舍格倫綜合征，類風濕關節(jié)炎等自身免疫性疾病常同時或先后并存，此外病程中?？砂l(fā)生特發(fā)性血小板減少性紫癜 ，自身免疫性貧血 等，本病在血清中存在多種自身抗體，且往往存在多細胞株高丙種球蛋白血癥，免疫復合物等，提示為自身免疫性疾病，這些自身抗體包括：
Scl-70又稱抗局部異構酶Ⅰ抗體，抗著絲點抗體，抗核仁抗體(包括對不同核仁成分)，抗PM/SSc抗體等等，這些自身抗體的作用機制尚不是很清楚，但其相應的靶抗原都是細胞核代謝的重要成分，因此有人提出本病是由于分子模擬所致，T淋巴細胞在SSc的周圍循環(huán)和組織中也有明顯異常，在周圍血中T細胞減少，T輔助淋巴細胞與抑制T細胞比值升高;皮膚真皮層淋巴細胞主要為T輔助淋巴細胞，局部分離出的淋巴細胞經(jīng)刺激后可以出現(xiàn)能活化皮膚成纖維細胞的細胞因子，總之，本病中有明顯的體液免疫異常和細胞免疫異常。
(3)纖維異常增生：
本病的皮膚和內臟器官廣泛纖維化，是由于新合成的膠原代替了大多數(shù)或全部的皮下組織，因此使皮膚繃緊和硬化，從SSc病人的皮膚分離出來的成纖維細胞的某些亞型在培養(yǎng)中可以合成過量的膠原(以Ⅰ，Ⅲ型為主)，糖蛋白等，實驗還證明局部膠原分解減少，目前研究表明TGF-B(生長轉化因子)不僅可直接刺激而且還分泌PDGF-β(血小板源性生長因子)間接刺激成纖維細胞的生長。
2.病理 SSc的主要病理改變是結締組織炎性細胞浸潤，血管內膜增生，血管閉塞，纖維組織增生與硬化萎縮，皮膚病 變初期(炎癥期)，真皮層間質水腫 ，膠原纖維分離，小血管周圍淋巴細胞浸潤，血管壁水腫，彈力纖維斷裂，此后，血管周圍炎性細胞浸潤消退，膠原腫脹，小血管纖維周圍酸性黏多糖及其膠原增加，至后期(硬化期)，膠原纖維均質化，與表皮平行的膠原纖維束增加，膠原纖維增生，并向深部擴展，小血管壁增厚，管腔變小，以至閉塞，晚期繼續(xù)發(fā)生改變，導致表皮及附屬器萎縮，鈣鹽沉著，筋膜肌肉硬化萎縮等。
內臟病變與皮膚病變基本一致，呈多系統(tǒng)性硬化：
平滑肌(包括食管肌纖維束)呈均一性硬化和萎縮，腸壁肌，心肌也發(fā)生廣泛萎縮和纖維變性;心內膜，心包膜發(fā)生纖維樣蛋白變性，炎癥浸潤及膠原增生;肺間質及肺泡廣泛纖維化，并有囊性變;肺小動脈壁增厚，肺泡與微血管基底膜增厚;腎小葉間動脈內膜增生，腎小球基底膜增厚，纖維蛋白樣壞死，嚴重時可見腎小球硬化和腎皮質梗死;甲狀腺也可出現(xiàn)間質萎縮與纖維變性等。
3.中醫(yī)病因病機 本病的病因主要是先天不足，脾腎陽虛 ，或外感濕熱，濕重于熱，濕邪傷陽，或內有沉寒痼冷，或衛(wèi)外不固，外感風寒濕邪，邪阻衛(wèi)陽，邪阻脈絡，而導致營衛(wèi)不和，氣血不通，進則累及臟腑失調，陽氣虛衰，又可產(chǎn)生痰凝水聚等病理產(chǎn)物。
(1)風寒阻絡：
先天稟賦不足，衛(wèi)氣不固，風寒外襲，傷于肺衛(wèi)，阻于脈絡，營衛(wèi)不和，脈絡不通，則可出現(xiàn)身痛，肢腫，皮硬，咳嗽，咳痰等。
(2)脾腎陽虛，寒凝血瘀：
風寒外襲，或先天稟賦不足，脾腎陽虛，或勞傷過度，陽氣虛衰，寒從內生，寒則收引，寒則凝滯，血流不通，收引則經(jīng)脈氣血不暢，故可導致血瘀，絡脈受阻，則四末發(fā)涼，皮膚遇冷變白變紫，皮硬不仁，甚則肌肉及皮膚失養(yǎng)而肌瘦皮薄，毛發(fā)脫落，色素沉著。
(3)痰濁阻絡：
寒邪傷肺，肺衛(wèi)受損，肺氣不宣，津液難輸，聚而為痰;或脾腎陽虛，化濁不能而痰濁內蘊，若此痰濁阻于皮膚脈絡，筋脈皮膚失養(yǎng)，則可發(fā)生本病。
(4)氣滯血瘀：
郁怒日久，情志不舒，可導致氣滯血瘀，血瘀阻絡使氣血不能養(yǎng)膚澤毛，故皮膚失榮 而變硬變薄，皮膚變硬則張口困難，氣郁不能運血達于四末則肢冷，身痛，甚則筋脈攣急。
(5)濕熱阻絡：
初起外感濕熱，濕重于熱，濕邪損傷陽氣，逐漸出現(xiàn)溫煦不足皮膚發(fā)緊，所以關節(jié)由紅腫變?yōu)榘啄[，為本病另一種情況之初起。
本病初起病邪在表，但邪留日久阻礙氣機，血流不暢，漸使肺，脾，腎受累，開始以濕熱，寒凝，脈絡瘀滯為主，進則陽損及陰，陰損及陽，可成勞損，損及臟腑者，病多危篤。

預防

1.致殘分析(1)硬皮病的病變，可發(fā)生于所有在結構和功能上與結締組織有關的并具有血管網(wǎng)的臟器和器官，目前無特效的方法阻止病變發(fā)展。
(2)如皮膚硬變面積大，分布廣泛，皮損下的肌肉甚至骨骼肌均可發(fā)生病變，影響關節(jié)活動度，關節(jié)可攣縮畸形。
2.人群預防 高危人群是指接觸煤礦，金屬礦，硅礦，化工等工作人員的人群，應加強這類人員的防護意識，做好勞動保護，定期查體。
3.個人預防(1)一級預防：
現(xiàn)在多數(shù)人認為本病很可能是有遺傳因素，再加持久的慢性感染而造成的一種自身免疫病，部分病例常與系統(tǒng)性紅斑 狼瘡，橋本甲狀腺炎，類風濕關節(jié)炎，舍格倫綜合征等相重疊，因而有上述危險因素更應注意預防。
①去除感染病灶，注意衛(wèi)生，加強身體鍛煉，提高自身免疫功能。
②生活規(guī)律，勞逸結合，心情舒暢，避免強烈精神刺激。
③加強營養(yǎng)，禁食生冷，注意溫補。
(2)二級預防：
①早期診斷：
可根據(jù)典型的皮膚硬化及系統(tǒng)性損害作出診斷。
②早期治療：
可用糖皮質激素或其混懸液等防：
作皮損內注射，堅持體療和物理治療，如音頻，蠟療等，以改善肢體攣縮，增加肢體功能，或長期口服維生素E。

檢查

1.一般檢查 部分病人可有貧血，血紅蛋白降低，貧血最常見的原因是與慢性炎癥有關的增生低下性貧血，亦可因胃腸道受累導致鐵，葉酸或維生素B1 2吸收障礙而繼發(fā)缺鐵性貧血或巨幼紅細胞性貧血，微血管病性溶血性貧血常與腎臟受累有關，由存在于腎小動脈內的纖維蛋白(fibrin)所引起，病人可有血嗜酸性粒細胞增多，血小板升高，有腎臟受累時出現(xiàn)蛋白尿，血尿，白細胞尿和各種管型，血肌酐，尿素 氮升高，肌酐清除率下降，尿17羥，17酮皮質醇測定值偏低。
病人可有血沉增快，但C-反應蛋白一般正常，血清白蛋白降低，球蛋白增高，可有多克隆恩γ球蛋白血癥，IgG，IgA，IgM升高，冷球蛋白升高，血中纖維蛋白原含量增高，病人受累或未受累的皮膚感覺時值測定均較正常明顯延長，可達正常的5～12倍。
2.免疫學檢查 以人類喉癌細胞(Hep-2)作底物來檢測抗核抗體，約95%的病人可為陽性，熒光核型可為斑點型，核仁型和抗著絲點型(anticentromere)，其中斑點型和核仁型對硬皮病，特別是彌漫型硬皮病的診斷較有意義，抗核仁抗體 對硬皮病的診斷相對特異，可見于20%～30%的病人，已證實與硬皮病有關的抗核仁抗體為抗RNA多聚酶Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ抗體，可見于5%～40%的彌漫型硬皮病，病人心，腎受累出現(xiàn)率較高，抗著絲點型抗體可見于50%～90%的CREST綜合征，60%～80%的局限型硬皮病以及10%的彌漫型硬皮病病人，偶見有雷諾現(xiàn)象的病人，很少見于其他結締組織病，抗著絲點抗體 被認為是CREST綜合征的標記抗體，該抗體陽性的病人易出現(xiàn)皮膚毛細血管擴張和皮下鈣質沉積，比該抗體陰性者出現(xiàn)肺部疾患少，且它的滴度不隨時間和病程而變化，對CREST綜合征的早期診斷和硬皮病的分類均有幫助。
對硬皮病診斷有高度特異性的抗核抗體是抗拓撲異構酶Ⅰ抗體，最初叫做Scl-70抗體(70kD)，識別核酶DNA拓撲異構酶Ⅰ，出現(xiàn)于20%～40%的彌漫型硬皮病病人，被稱作硬皮病的標記抗體，該抗體與彌漫性皮膚受累，肺間質性病變和其他內臟器官受累有關，很少見于其他疾病，亦不與抗著絲點抗體同時出現(xiàn)。
抗Th RNP(ribonucleoprotein)抗體可出現(xiàn)于14%的局限型硬皮病，抗PM-Sel抗體，以前稱作抗PM-1抗體 ，可見于25%有局限型硬皮病與多發(fā)性肌炎重疊特征的病人，抗U3 RNP即抗原纖維素(anti-fibrillarin)抗體對硬皮病的診斷也很特異，而且與骨骼肌，腸道受累以及肺動脈高壓有關，抗U1 RNP可見于5%～10%的硬皮病病人以及95%～100%的有硬皮病特征的混合結締組織病病人，抗SSA和(或)抗SSB抗體存在于有硬皮病與舍格倫綜合征重疊的病人，抗Sm抗體 和抗dsDNA抗體陰性，抗心磷脂抗體 IgG型陰性或IgM型低滴度陽性，30%可出現(xiàn)類風濕因子 陽性，但效價較低，7%可出現(xiàn)狼瘡細胞 。
50%的病人可有循環(huán)免疫復合物 增高，補體C3，C4降低，免疫調節(jié)T細胞檢測發(fā)現(xiàn)：
輔助T細胞(Th，CD4 )數(shù)量增多，抑制T細胞(Ts，CD8 )數(shù)量減少，體外測試淋巴細胞轉化率 下降。
3.皮膚毛細血管鏡 檢查及血液流變學檢查 在系統(tǒng)性硬化病患者甲根皺襞處，顯示多數(shù)毛細血管袢模糊，血管袢數(shù)顯著減少，而異常血管袢增多，伴有水腫和滲出，血管支明顯擴張和彎曲，血流遲緩，有的伴有出血點，有報道認為系統(tǒng)性硬化病的甲皺微循環(huán)變化與內臟器官受累的嚴重程度相一致，因此可以間接反映內臟器官受累情況。
系統(tǒng)性硬化病患者有血液流變學檢測異常，表現(xiàn)為全血比黏度，血漿比粘度及全血還原粘度增高，紅細胞電泳時間延長。
血流圖檢查顯示，肢端血流速度減慢，血流量減少，血管彈性差。
4.組織病理檢查 纖維化和微血管閉塞是系統(tǒng)性硬化病病人所有受累組織和器官的特征性病理改變。
(1)皮膚病理檢查：
早期，真皮間質水腫，膠原纖維束腫脹，膠原纖維間和真皮層小血管周圍有淋巴細胞浸潤,以T細胞為主，晚期，真皮和皮下組織膠原纖維增生，真皮明顯增厚，膠原腫脹，纖維化，彈性纖維破壞，血管壁增厚，管腔狹窄，甚至閉塞，以后，出現(xiàn)表皮，皮膚附屬器及皮脂腺萎縮，汗腺減少，真皮深層和皮下組織鈣鹽沉著。
(2)腎臟病理檢查：
光鏡下可見特征性的小弓形動脈和小葉間動脈受累，表現(xiàn)為內膜增厚伴內皮細胞增生，呈“洋蔥皮”樣改變，嚴重時可部分或完全阻塞血管腔，腎小球常呈缺血性改變，出現(xiàn)毛細血管腔萎縮，血管壁增厚，皺折，甚至壞死，腎小管萎縮，腎間質纖維化。
免疫熒光檢查，發(fā)現(xiàn)血管壁存在纖維蛋白原，有免疫球蛋白，主要是IgM以及補體C3沉積。
電鏡顯示腎小球輕度系膜增生和上皮細胞足突融合，小動脈內皮下顆粒狀沉淀，腎小球基底膜分裂，增厚，皺折，小葉間動脈內膜纖維蛋白原沉積。
5.X線檢查 兩肺紋理增強，或有小的囊狀改變，亦可在下葉出現(xiàn)網(wǎng)狀-結節(jié)狀改變，食管，胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動亦減少，近側小腸擴張，結腸袋可呈球形改變，指端骨質吸收，軟組織內有鈣鹽沉積。

治療

本病目前尚無特效療法，部分病例治療后可停止發(fā)展或緩解。
兩型在治療上無大的差別。
(一)一般治療 去除感染病灶，加強營養(yǎng)，注意保暖和避免劇烈精神刺激。
(二)血管活性劑 主要用于以擴張血管，降低血粘度，改善微循環(huán)。
1.丹參注射液 每毫升相當原生藥2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml內靜脈滴注，每日1次，10次為一療程，連續(xù)或間歇應用。
對皮膚硬化、張口和吞咽困難、色素沉著、關節(jié)僵硬和疼痛以及雷諾現(xiàn)象等有一定效果，但有出血傾向或腎功能不良者不宜采用。
2.胍乙啶(guanethidine)　開始量12.5mg/d，漸增加于25mg/d，3周后改為37.5mg/d。
對雷諾現(xiàn)象有效(有效率約50%)。
3.甲基多巴 125mg，每日3次(或1～2g/d)。
能抑制雷諾現(xiàn)象。
(三)結締組織形成抑制劑1.青霉胺(D-penicillamine) 能干擾膠原分子間連鎖的復合物，抑制新膠的生物合成。
開始服250mg/d，逐漸增至全量1g/d，連服2～3年，對皮膚增厚和營養(yǎng)性改變療效顯著，對微循環(huán)和肺功能亦有改善，并能減少器官受累的發(fā)生率和提高存活率。
在服藥過程中，本藥對腎可有刺激，并能抑制骨髓，可出現(xiàn)白細胞和血小板減少。
若同時伴服左旋合酰胺(I-glutamine)0.2g，每日3次，其療效較單服青霉胺為佳 2.秋水仙堿(colchicine) 能阻止原膠原轉化為膠原，抑制膠原的積貯。
用量為每日～1.5mg，連服3個月至數(shù)年，對皮膚硬化、雷諾現(xiàn)象及食管改變均有一定療效。
用藥期間如有腹瀉可減量或給于半乳糖甙酶(β-galactosidase)。
3.積雪甙(asiaticoside) 為中藥積雪草中提取的一種有效成分，實驗證明能抑制成纖維細胞的活性，軟化結締組織。
用法為：
片劑(每片含積雪甙10mg)每日服3次，每次～4片;針劑(每支2ml含積雪甙20mg)肌肉注射，每周2～3次，每次支。
對外國佬化硬皮、消除組織浮腫、緩解關節(jié)疼痛、愈合潰瘍等均有相當效果(有效率約80%)，一般1個月左右開始見藥。
(四)抗炎劑 糖皮質激素對系統(tǒng)性硬皮病早期的炎癥、水腫、關節(jié)等癥狀有效。
一般常先用潑尼松30mg/d口服，以后漸減于5～10mg/d的維持量。
如有蛋白尿、高血壓或氮質血癥存在應避免應用。
(五)免疫抑制劑 如硫唑嘌呤(75～150mg/d)、苯丁酸氮芥(6mg/d)、環(huán)磷酰胺(50～200mg/d)等均可選用，對關節(jié)、皮膚和腎臟病變有一定療效。
與糖皮質激素合并應用，常可提高療效和減少皮質激素用量。
(六)物理療法包括音頻電療、按摩和熱浴等，其中音頻電療對本病有較好療效，局限型者可使之完全恢復，系統(tǒng)型亦有軟化肌膚、改善組織營養(yǎng)、愈合潰瘍之效。
開始每日治療1～2次，每次持續(xù)20～30分鐘，待病情好轉后可隔日1次，治療時間較久。
(七)其他 如封閉療法、維生素E、復合磷酸酯酶片，以及丙酸睪丸素等均可酌情配合選用。
(八)中藥熏洗療法 1. 黃藥子250g，加水煎熬，趁熱熏洗患處，或用桑枝、桂枝、松節(jié)、赤芍各30g，煎水熱浸患處，每次浸泡20分鐘，每日二次，適用于皮膚變硬，病變較輕者。
2. 苦參湯：
苦參、艾葉、蛇床子、地膚子、蒼耳子、商路加水煎洗或熱敷患處，適用于皮膚變硬而病變較輕者。

護理

每個人的身體狀況不同，最好根據(jù)病人的愛好做一些病人喜歡吃的食物。

并發(fā)癥

易出現(xiàn)以下并發(fā)癥：
(一)關節(jié)損壞。
(二)胃腸道平滑肌的損壞。
(三)營養(yǎng)不良 。
(四)心肌形成纖維組織，這可能導致永久性損害和/或功能退化。
(五)腎臟損壞和/或腎功能障礙。
(六)甲狀腺形成纖維組織。